华大基因挑战性问题专场——解密，人类基因组

4月1日晚，清华大学钱学森班"X-idea——交叉创新挑战性问题"系列课程第十一讲开讲。华大集团联席董事长助理、猛犸基金会秘书长王凯应邀作"解密，人类基因组"主题报告。报告在清华大学法图以线上线下融合方式进行，吸引了来自钱班、书院、其他院系和其他高校师生百余人参与。本次课程由钱班力9王培阳同学主持。

王凯主讲

报告中，王凯老师从生命科学的神学阐释讲起，为生命科学中高通量测序带来的挑战性问题提供一个完整的历史背景。二十世纪中叶，在微观粒子和宇宙运作规律中取得巨大进展的物理学家开始在生命寻找尚未被发现的物理规律，同时开始了交叉学科推动生命科学发展的浪潮。物理学家克里克和富兰克林，化学家泡利在DNA双螺旋发现中起到了重要作用。化学家桑格完成了第一个病毒的基因组测序、穆利斯发展了DNA的体外扩增技术。由此，人类基因组解密的工具基础已经基本建立。随后，经过艰苦卓绝的努力，科学家于21世纪初绘制了第一幅人类基因组草图，从此改变了生命科学的研究范式。

在新世纪的二十年中，测序技术深刻改变了生命科学及相关各个领域，例如生物多样性保护、环境监测、产前诊断等，基因组关联性分析也逐渐成为分析人类基因功能的常用工具。若没有测序技术的发展，我们也不可能在极短时间内开发出新冠病毒试剂盒。

分组讨论

测序技术的发展也带来了一系列挑战。如何进一步提升测序技术的性能？如何存储和分析测序产生的海量数据？如何看待测序带来的伦理挑战？如何利用测序数据和组学数据来解构生命复杂系统？生命科学今后会以怎样的形式发展，为什么说21世纪是生命科学的世纪？

报告结束后，围绕上述问题，现场同学以小组为单位，展开了激烈的讨论，分享展示了精彩的见解。

部分小组汇报分享

 关于测序技术的进一步提升，同学们依据自己的交叉学科背景，提出了许多新想法。依据测序技术的原理，同学们将挑战性问题具体化为单分子信号的检测。受到二代到三代测序技术的变革过程中从检测光学信号变为电学信号的启发，同学们提出用力学信号检测核酸序列的办法，并命名为轮滑鞋模型。此模型将检测器设计为四个分别铺满四种碱基的可独立转动的轮子。当核酸链从轮子旁边经过时，轮上碱基与待测碱基产生的氢键相互作用会带动轮子旋转，从而产生力学信号。

 关于生命大数据的存储与分析的瓶颈，同学们产生了以下三点认识。其一，目前生命科学领域产生的数据量是惊人的，一台测序仪一天就能产生T级别的数据，这为数据存储和分析带来了巨大挑战。其二，测序数据实际包含大量冗余信息，其存在只是为了辅助片段拼接和提高测量准确性。其三，多组学联合分析问题也是当今研究的前沿。我们需要新的框架结构来同时分析一个样本中的多个组学数据，以获得对一个系统更全面的了解。

         关于伦理挑战，同学们就其进行了细化，同时提炼出了一些关键问题。如何在保护个人基因信息的同时开展研究？鉴于基因的不可匿名性，区块链技术或许可以被用作交流基因信息的工具。基因组信息被测得后，其应用范围有待界定。例如改造患者基因是否可以被接受？基因治疗和其他治疗方法（例如狂犬病疫苗）之间是否可以在本质上加以区分？此外，科学家提出的百慕大原则对科学伦理也构成了挑战。科学论文发表前的数据公开将会颠覆科学家和工业界获取科学数据的方式。同学们认为，为避免搭便车行为对科学的影响，应当给予先锋研究人员适度的数据优先使用权。

         关于如何解构生命复杂系统，同学们也提出了很多思路。首先，大家普遍认为复杂系统的明确定义是对其进行科学研究的基础，也是研究中遇到的最大困难之一。复杂系统的描述性定义中包含的特征可能是其研究的突破口：系统组分繁多、种类复杂；组分间相互作用复杂；系统的内部结构动态性强，会随着与环境交互而发生变化…这些特征可能可以作为建立定量模型的出发点。其次，解构复杂系统所要求的算力非常惊人，从分子层面直接模拟在可预见的未来几乎不可能实现。从统计学层面进行模拟将会可观地减少算力消耗，为解构提供可能。但统计学带来的假设的合理性检验将会是新的挑战。当“自上而下”和“自下而上”的办法在同一尺度相遇，人类对复杂生命体系的解构能力将上升到另一个层次。

        关于生命科学今后将如何发展的问题，同学们一致认为无论生命科学的理论还是应用，都不应当局限于传统范式，即通过简单建模将其抽象化：从理论的角度，对于复杂生命系统的研究很可能会产生人类逻辑不可理解的结论。人类的公理、演绎方法很可能不能为复杂系统提供解释；但诸如机器学习等现代化手段将能够处理这样的复杂问题，但无法产生可解释的结果。从实际应用的角度，我们同样不能再遵循还原论式的药物寻找，这也是当今药物副作用的主要来源。我们应当研究如何系统化用药以控制副作用。

 听取完同学们的分享，王凯老师对大家提到的诸如基因信息安全、多组学技术等想法给予了肯定，也表示了自己对于力学信号辅助测序的兴趣。

徐芦平总结

钱班研究实践负责人徐芦平老师全程参与本次课程。最后的总结中，他鼓励钱班的同学们去尝试和挑战研究生命科学问题。他说，生命是物质和信息的组合，正是钱班学生所擅长处理的。他认为，在生物学中找问题是一件比物理学、力学容易很多的事情，也会产生重大意义。

现场师生合影留念

文字 | 蒋琪、黄子康、课程助教及小分队成员

摄影 | 邹煌